近期 ，PG国际在噬菌体展示库技术领域又获得了新的突破：公司成功构建了先进的人源化羊驼单域抗体噬菌体展示库 ，库容达到2×1012 ，险些已是业界目前所能达到的库容最高水平 。
1975年杂交瘤技术的出现 ，推动单克隆抗体药物的发展进入了新的时期 。随后出现的噬菌体展示库技术与杂交瘤技术一路成为了抗体发现最重要的两项平台技术 。针对这两条抗体发现蹊径 ，PG国际研发团队均已成立了独立自主的技术平台 。目前 ，PG国际的产品管线已宽泛覆盖肿瘤免疫靶点、抗血管天生靶点、肿瘤特异性靶点等肿瘤医治领域的沉要靶点 ，这些抗体候选药物有90%以上由公司自主研发 ，是公司抗体发显旖台高产高效的最佳证明 。例如 ，公司自主研发的创新型抗PD-L1单抗HLX20 ，就是通过自有的全人源噬菌体展示库发现的单抗候选药物 。
作为一种壮大的、利用宽泛的抗体发现蹊径 ，噬菌体展示库通过体表免疫演化的过程 ，可急剧高效地鉴别并筛选出对于指标蛋白拥有高亲和力的抗体片段 ，经过序列及职能鉴定后可进一步构建成分歧结构的抗体 。除了以上提到的全人源噬菌体展示库表 ，2019年PG国际在噬菌体展示库技术领域又获得了新的突破：公司成功构建了先进的人源化羊驼单域抗体噬菌体展示库 ，库容达到2×1012 ，险些已是业界目前所能达到的库容最高水平 。
单域抗体（VHH） ，抗体研发的“魔术子弹”
单域抗体（VHH）噬菌体展示库可能高效筛选出对于指标蛋白拥有高亲和力的单域抗体 。单域抗体即常说的“纳米抗体”（nanobody） ，在天然界中并不存在 ，最早于1993年由比利时科学家构建而成 。他们在驼类动物的血清中发现一种天然缺失轻链的沉链抗体 ，克隆驼类沉链抗体的可变区得到只由一个沉链可变区组成的抗体结构 ，称为VHH（variable domain of heavy chain of heavy-chain antibody） ，即单域抗体 。我们通常熟知的齐全的IgG单克隆抗体全长大幼约145kD ，而单域抗体大幼仅约80kD ，这种抗体不足轻链 ，亦不拥有沉链的CH1恒定区 ，是目前构建出的能结合抗原的最幼单元抗体 。
（L. Eyer, K. Hruska. 2012）
单域抗体的潜在利用极度宽泛 ，其自身即拥有成药潜力且国际上已有单域抗体药物获批上市 。此表 ，单域抗体由于拥有分子量幼、亲水性好、不变性强、易于沉组表白且表白量相对较高蹬着点 ，也极度适于作为各类新型抗体结构的根基元件 ，可能方便地进一步设计构建出双特异性甚至是多特异性抗体以及抗体偶联药物等结构 。因而 ，单域抗体也被喻为抗体药物研发的“魔术子弹” 。
人源化VHH噬菌体展示库 ，新型抗体高效研发的“百宝箱”
PG国际构建的VHH噬菌体展示库除了拥有超大库容以表 ，还拥有多项优势 ；虿庑蛄司窒允 ，PG国际构建的VHH噬菌体展示库中高达80%以上的克隆拥有齐全的盛开阅读框(Open Reading Frame) ，保障了从库中筛选出的抗体片段基因未来可能正常表白出对应的抗体结构 。此表 ，该VHH噬菌体展示库骨架区已大部门置换成人类序列 ，同时也奇妙地保留了FW2（framework 2）区域幼部门原有的亲水性氨基酸序列 ，既实现了抗体的高度人源化又保留了原有的亲水性优势 。
在VHH噬菌体展示库构建实现后 ，PG国际研发团队进行了严谨的验证测试 ，以证明对于分歧的抗原该VHH噬菌体展示库均能高效筛选出高亲和力的单域抗体 。例如 ，研发团队以CTLA-4为指标蛋白 ，从VHH噬菌体展示库中筛出了23个对于CTLA-4拥有高亲和力的单域抗体 ，其中4个抗体在体表测试中拥有CTLA-4信号阻断职能 。
未来 ，PG国际利用这个VHH噬菌体展示库进行抗体创新研发 ，毋庸通过传统的免疫动物的步骤 ，也毋庸人源化刷新或亲和力成熟等复杂的过程 ，可显著提高双特异性抗体等新型抗体的研发效能 Ｄ芄凰嫡加辛苏飧鯲HH噬菌体展示库 ，就像占有了抗体原件“百宝箱” ，对于大部门指标靶点 ，PG国际研发团队均可能从“百宝箱”中急剧“钓”出对应的高亲和性单域抗体结构 ，作为进一步组成双特异性抗体以及其他新型抗体的关键原件 。
助力双特异性抗体研发获得阶段性成就
从这一壮大的VHH噬菌体展示库中 ，PG国际已筛选出了首批针对分歧指标靶点的单域抗体 。利用单抗研发过程中堆集的丰硕的抗体衔接子（Linker）设计经验 ，公司也得以急剧地设计出合适的衔接子 ，将筛选出的单域抗体与管线中成熟的抗体结构相衔接 ，构建了多个颇具潜力的双特异性抗体候选药物 ，目前在对这些双特异性抗体进行有关专利申请 ，同时也在积极推动这些双特异性抗体的临床前钻研与出产工艺开发 ，短期内有望在双抗的创新研发领域获得新的突破 。
参考文件
1. Hamers-Casterman C, Atarhouch T, Muyldermans S, et al. Naturally occurring antibodies devoid of light chains[J]. Nature, 1993, 363(6428): 446-448.
2. Eyer L, Hruska K. Single-domain antibody fragments derived from heavy-chain antibodies: a review[J]. Vet Med, 2012, 57(9): 439-513.
