2021年《中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范（2021年版）》（以下简称CACA-CBCS指南）于10月22日正式颁布，该指南由中国抗癌协会与复旦大学从属肿瘤医院联手打造，已经问世就受到了学界宽泛的关注和会商。相较于2019版指南，新版指南更新收录了过往两年乳腺癌领域诊疗的最新进展。值得一提的是，在HER2阳性乳腺癌医治方面，指南新增了生物类似药的界说，并且指出曲妥单抗生物类似药可依照国内获批的说明书上适应症使用1，指南紧随国际指南和规范，并与中国的现实相结合。自2019年我国获批第一个生物类似药以来，截止目前，我国已获批了13个生物类似药，且在研发管线数量上领跑全球，只管起步较慢，但并不影响生物类似药在我国的急剧发展，随着国内更多高质量的生物类似药产品上市及其有关评价准则、指南教育的逐步推动，生物类似药在我国已经不再是新滋事物的代名词，即便在基层医院很多临床、药学专家也都已耳熟能详。这次曲妥珠单抗生物类似药纳入CACA-CBCS指南，明确了其使用规范，也进一步注定了其有效性和安全性。
其实，从全球来看，NCCN指南（2019.V3）在2019年就已将曲妥珠单抗生物类似药写入指南，指出曲妥珠单抗生物类似药是原研药的合理代替，蕴含曲妥珠单抗结合化疗或结合帕妥珠单抗及化疗的所有规划2。同样欧洲ESO/ESMO晚期乳腺癌国际共识指南（ABC 5）3等国际指南也都纳入了对曲妥珠单抗生物类似药的推荐。我国的CACA-CBCS指南对于曲妥珠单抗生物类似药的推荐根基与国表维持一致，对生物类似药适应症表推、安全性等临床利用问题做了纲领性领导和推荐。
今天，我们约请到了复旦大学从属肿瘤医院余科达教授，针对曲妥珠单抗生物类似药的临床利用，结合CACA-CBCS指南，进行权威解读。
余科达主任医师，教授，博导
复旦大学从属肿瘤医院乳腺表科 行政副主任
国度优良青年基金获得者
中国抗癌协会乳腺癌专委会 常委/秘书长
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组 秘书
中国抗癌协会肿瘤靶向医治专委会 委员
中国抗癌协会青年理事会 理事
上海市抗癌协会青年理事会 副理事长
上海市抗癌协会乳腺癌专委会 副主委/青委主委
上海医学会肿瘤靶分子分会 副主委
获明治性命科学奖 ；上海市银蛇奖、优良学术带头人、优青人才、曙光人才、启明星人才 ；复旦大学堂长奖、五四青年焦芈、高见人才、卓学人才 ；以通讯/第一作者颁发学术论文于JAMA Oncol、J Clin Oncol、JNCI、Nat Commun、Sci Adv、Cancer Res、Nat Rev Cancer等国际权威期刊
生物类似药最受关注的问题：生物类似药与原研药疗效都等同、安全性都类似吗？
是的，参照的原研药与生物类似药性质上是一样的。我能够理解药学及临床专家这种忧郁或猜疑，由于生物类似药鉴定时的安全数据和有效性数据不如原研药或其他获批的新药那样覆盖宽泛。生物类似药在欧洲已经使用了十多年，并且欧洲核准的生物类似药比美国核准的要多的多。据我所知，这些生物类似药没有一个因特殊或令人忧郁的毒性导致被撤回或黑框忠告。目前随着单抗技术的日趋美满，我们有超过60种以上的分析步骤比力生物类似药与原研药，以证明二者是否拥有高度的类似性。并且，EMA和FDA对于大分子单抗的放行审查的要求仍极度严格，由于这些单克隆抗体是更复杂的分子，它们的安全性和免疫原性更受到关注。在我国，凭据NMPA颁布的《生物类似药研发与评价技术领导准则》4，生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药拥有类似性的医治用生物制品。生物类似药的获批上市经过了齐全的类似性评价，证实与原研药无临床意思的差距。生物类似药临床利用中，首要关注的仍是其有效性和安全性。CACA-CBCS指南中新增了生物类似药的界说，与领导准则界说一致，同时，指南明确暗示“单抗类药物曲妥珠单抗及其生物类似物、帕妥珠单抗、伊尼妥单抗等的总体安全性优良1”，这对现实临床利用和医治拥有极度沉大的意思。
生物类似药经严格律例审批上市，为什么临床肿瘤学家对其适应症表推还有疑虑？
凭据国度药品监督治理局审批中心（CDE）颁布的《生物类似药类似性评价和适应症表推技术领导准则》5，“适应症表推”是指在候选药与参照药整体类似的基础上，当直接比对临床试验证明候选药在至少一个适应症上与参照药临床类似的， 则可能通过拟表推适应症有关钻研数据和信息的科学论证，以支吃熹用于参照药中国获批的其他未经直接钻研的适应症。
《领导准则》明确给出了三个适应症表推的根基前提5：1）已使用了敏感的临床试验模型，可能检测参照药与候选药的差距 ；2）临床有关的作用机造和/或有关受体一样 ；3）经对生物类似药的安全性和免疫原性进行了充分的表征，并且揣度的适应症没有特殊或额表的安全性问题。
以曲妥珠单抗生物类似药为例，其获批上市，经过了严谨、科学、齐全的分析科学、临床前钻延注临床药理学钻研以及临床钻研来论证与原研药疗效等同，安全性类似6。同时在III期临床试验中拔取最敏感的临床试验模型——HER2阳性MBC一线医治人群，并观测到生物类似药与参照药的高度类似性，切合NMPA颁布的《注射用曲妥珠单抗生物类似药临床试验领导准则》要求7。最后，曲妥珠单抗生物类似药和原研药的作用靶点一致，都是HER2受体。并对安全性和免疫原性进行了充分的评估，并且拟表推的适应症没有特殊或额表的安全性问题。因而基于以上充分且科学的钻研，曲妥珠单抗生物类似药获批了与原研曲妥珠单抗一样的所有适应症。截止到目前为止，国际上已经获批了12个曲妥珠单抗生物类似药，都已成功表推至原研曲妥珠单抗的所有适应症。
在今年最新颁布的CACA-CBCS指南傍边明确暗示1“曲妥珠单抗生物类似药, 可依照国内获批的说明书上适应症使用”？杉锢嗨埔┚细竦穆衫喙苌笈鲜，其适应症表推是科学且安全的。
在真实世界的利用中，应该若何理智的对待生物类似药作为原研的合理代替与其他规划的配伍使用？
在抗HER2医治中，曲妥珠单抗结合帕妥珠单抗规划目前已经成为HER2 阳性乳腺癌患者全程医治的必选题。曲妥珠单抗与帕妥珠单抗都是靶向细胞表表的HER2蛋白，曲妥珠单抗靶向HER2蛋白胞表区的结构域IV，帕妥珠单抗靶向HER2蛋白胞表区的结构域II，两者作用机造互补，拥有协同效应8。而曲妥珠单抗生物类似药和原研曲妥珠单抗的作用靶点一致，并且从性质上看，曲妥珠单抗生物类似药通过与原研药头仇家的比对钻研分析，现实上与原研药的差距相当于原研药分歧批次之间的差距。也就是说，曲妥珠单抗生物类似药相当于原研药的分歧批次。所以，曲妥珠单抗生物类似药与帕妥珠单抗的联用同样能够产生协同效应。
2019年NCCN指南2初次将曲妥珠单抗生物类似药写入指南推荐时，明确暗示曲妥珠单抗生物类似药是原研药的合理代替，推荐在HER2阳性乳腺癌医治的各类规划中都能够选用曲妥珠单抗生物类似药代替原研曲妥珠单抗，蕴含与其他HER2靶向药物（帕妥珠单抗或TKI）的结合医治规划，在最新的2021年NCCN指南中，同样明确暗示曲妥珠单抗生物类似药是原研药的合理代替9。
在CACA-CBCS 指南中提到抗HER2医治的国内表常用药物蕴含：曲妥珠单抗及其生物类似药等1，注明在以曲妥珠单抗为基石的抗HER2医治规划，曲妥珠单抗生物类似药可合理代替原研曲妥珠单抗。
综上所述，生物类似与原研药一样，都是一种使用生物技术造备的，拥有高度类似的分子结构和生物活性职能的医治性生物制品，经过齐全科学的类似性评价后，获批上市的生物类似药其质量、安全性以及有效性与原研药无临床意思差距，能够代替原研药使用，蕴含与其他药物的联用。且生物类似药在证实与原研药拥有类似性之后，能够共享原研药堆集的疗效和安全性数据，作用机造一样的适应症，可通过适应症表推，获批原研药的适应症，而无需沉复验证。
生物类似药是我国近年来研发的热点，其评价系统区别于新药，随着律例的全面美满，为生物类似药的研发创造了更好的环境，指南的更新迭代，不休的为生物类似药的临床利用提供了更多的领导，临床医生在使用时将越发有据可循。相信，今后在律例、指南的领导下，生物类似药的利用会阐扬更大的价值，正如指南所写，曲妥珠单抗生物类似药“为我国乳腺癌患者提供了更多的医治选择1”，最终将惠及更多的患者。
参考文件
1.《中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范（2021年版）》
2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Breast Cancer. Version 3. 2019.
3.Cardoso F. et al. Ann Oncol. 2018 Aug1;29(8):1634-1657.
4. CFDA.生物类似药研发与评价技术领导准则(试行) (2015).
5. CDE. 生物类似药类似性评价和适应证表推技术领导准则(征求定见稿) (2020)
6. XU B, ZHANG Q, SUN T, et al. Efficacy, Safety, and Immunogenicity of HLX02 Compared with Reference Trastuzumab in Patients with Recurrent or Metastatic HER2-Positive Breast Cancer: A Randomized Phase III Equivalence Trial[J]. BioDrugs, 2021.
7. CDE. 注射用曲妥珠单抗生物类似药临床试验领导准则(2020)
8. Clin Cancer Res. 2009
9. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Breast Cancer. Version 2. 2021.