近日，PG国际针对创新型抗HER2单抗HLX22作用机造的钻研了局登载于医学领域驰名期刊Journal of Translational Medicine。该钻研分析和验证了HLX22有关的结构基础和作用机造，揭示了其结合曲妥珠单抗在一线医治HER2阳性胃/胃食管接壤部癌患者中的医治潜力，有望为更宽泛的患者群体带来获益。

曲妥珠单抗作为首个靶向HER2的抗肿瘤药物，已宽泛利用于HER2阳性乳腺癌和胃癌的临床实际，沉塑了这些领域的医治格局。曲妥珠单抗与帕妥珠单抗及化疗的联用，也被证明存在协同机造，成为HER2 阳性转移性乳腺癌的一线尺度疗法。然而，该双靶向疗法却在HER2阳性转移性胃癌患者中获得了阴性了局，提醒HER2 阳性晚期乳腺癌及胃癌间存在生物学差距。目前，全球领域内尚未有医治HER2阳性胃癌的双靶向疗法获批上市。

HLX22为PG国际自AbClon, Inc.许可引进、并后续自主研发的靶向HER2的创新型单克隆抗体。与曲妥珠单抗类似，HLX22可结合在HER2的亚结构域IV，但结合表位与曲妥珠单抗不沉叠，不产生竞争性结合。因而，HLX22和曲妥珠单抗结合使用时，两款药物可能同时与HER2结合，从而产生更强的HER2受体阻断成效。体内及体表钻研批注，HLX22与曲妥珠单抗（HLX02）联用在人胃癌细胞株及多种胃癌CDX/PDX 模型中都展示出壮大的抗肿瘤活性，可能协同增效推进肿瘤细胞的凋亡。

表皮成长因子受体（EGFR）家族在肿瘤产生、转移及化疗耐药性等信号传导中阐扬沉要作用^[1]。人表皮成长因子受体2（HER2）是EGFR家族成员之一，该家族还蕴含EGFR（HER1）、HER3及HER4。与配体结应时，EGFR家族蛋白可能通过同源二聚化或异源二聚化，形成分歧的受体复合物，进而引起胞内结构域上的蛋白磷酸化，激活细胞内信号级联通路，最终影响细胞成长、增殖、迁徙和存活的各类性命过程^{[2, 3]}。钻研了局显示，当HLX22和曲妥珠单抗（HLX02）共同作用于HER2的亚结构域IV时，能够同时推进 HER2/HER2 同源二聚体和 HER2/EGFR 异源二聚体的内吞作用，将HER2的内吞提高40-80%。相较而言，帕妥珠单抗会抑造HER2的异源二聚化，因而曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的联用仅能推进HER2/HER2同源二聚体的内吞，而无法推进HER2/EGFR异源二聚体的内吞。这或许也是导致曲妥珠单抗与帕妥珠单抗这一双靶向疗法未能在HER2阳性胃癌临床钻研中获得疗效的原因。

HLX22的 I 期临床钻研也批注，HLX22 在晚期HER2阳性胃癌患者中拥有优良的耐受性和药代动力学个性，未出现剂量限度性毒性^[4]，该钻研了局已颁发于期刊Investigational New Drugs。目前，HLX22结合汉曲优®（曲妥珠单抗，美国商品名：HERCESSI?，欧洲商品名：Zercepac®）及化疗一线医治HER2阳性部门晚期/转移性胃癌的 II 期临床试验（HLX22-GC-201）在发展中，其钻研数据颁布于2024年美国临床肿瘤学会胃肠路肿瘤钻研会（ASCO GI）、Cell Press细胞出版社旗下的综合性医学旗舰期刊MED及2024年欧洲肿瘤学会胃肠路肿瘤钻研会（ESMO GI）。钻研了局显示，在HLX02（曲妥珠单抗）联用化疗的基础上参与HLX22可显著改善HER2阳性G/GEJ癌患者一线医治的成效，且安全性可控。此表，公司就HLX22发展的国际多中心 III 期新药临床试验（IND）申请也相继获得中国国度药品监督治理局（NMPA）和美国食品药品监督治理局（FDA）许可。

未来，等待HLX22与曲妥珠单抗的双靶向疗法可能在临床钻研中进一步验证其优异的疗效及安全性，扭转HER2阳性胃癌的医治模式。PG国际也将持续加码创新，以患者为中心，以临床需要为先导，持续高效地为全球患者提供更多可职守、疗效更好的医治规划。

【参考文件】

[1]. Hudis CA. Trastuzumab--mechanism of action and use in clinical practice. N Engl J Med. 2007;357(1):39-51.

[2]. trastuzumab: the rationale way to synergy. An Acad Bras Cienc. 2016;88 Suppl 1:565-77. 

[3]. Fabi A, Mottolese M, Segatto O. Therapeutic targeting of ERBB2 in breast cancer: understanding resistance in the laboratory and combating it in the clinic. J Mol Med (Berl). 2014;92(7):681-95.

[4]. Zhu X, Ding Y, Wang Q, Yang G, Zhou L, Wang Q. HLX22, an anti-HER-2 monoclonal antibody, in patients with advanced solid tumors overexpressing human epidermal growth factor receptor 2: an open-label, dose-escalation, phase 1 trial. Invest New Drugs. 2023.

关于Journal of Translational Medicine

Journal of Translational Medicine是Springer Nature旗下盛开获取的医学期刊，旨在颁发来自人体尝试信息的钻研成就，以推进基础科学与临床科学之间的互换与转化。该期刊涵盖转化医学的所有领域，并设置多个专栏。